Atualmente, 68% das áreas naturais protegidas e territórios indígenas da região se sobrepõem a projetos de infraestrutura e planos de investimento, segundo o relatório Amazônia sob pressão, publicado pela RAISG em 2020. As principais ameaças são a mineração e exploração de petróleo.

Muitas vezes, esses projetos foram autorizados sem a devida consulta às populações indígenas afetadas, desrespeitando tratados internacionais e causando danos sanitários e culturais aos povos da região, como os derramamentos de petróleo e a consequente poluição dos corpos d’agua e mortalidade de peixes. Já os danos culturais e sociais não são adequadamente tratados pelos órgãos ambientais fazendo com que as populações indígenas fiquem reféns dos serviços prestados pelas concessionárias.

A mineração ilegal também está presente em todos os países amazônicos. A mineração afeta as fontes de alimento, igarapés, rios, florestas, solos e é uma ameaça direta à saúde dos povos indígenas. Muitos estudos alertam para os altos índices de mercúrio encontrados no sangue de populações afetadas pelo garimpo, o que implica em consequências a longo prazo, como neurológicos. Além disso, o garimpo traz insegurança alimentar e violência para dentro dos territórios indígenas.

Dezenas de usinas hidrelétricas e aberturas de mais de 100.000 km de estradas estão planejadas ou em operação em áreas sobrepostas aos territórios indígenas na Pan-Amazônia. Importante destacar que a maior parte do desmatamento ocorre na proximidade de estradas. Por exemplo, duas importantes vias de acesso ao território amazônico do Peru – a Carretera Marginal de la Selva (Ucayali) e a Interoceânica Sul – atuam também como vetores de desmatamento, isso sem contar com a rede de estradas de acesso florestais construídas sem autorização oficial.

A plantação de coca e o tráfico da droga também afetam a região. De acordo com o Relatório Anual de Drogas 2021 da ONU, a rota do tráfico de cocaína entre a América do Sul, os EUA e a Europa estão evoluindo e por isso levou à expansão das plantações de coca na Amazônia. A produção de cocaína está concentrada na Colômbia, Peru e Bolívia, em áreas que coincidem com as fronteiras nacionais na Amazônia próximas a territórios indígenas. Já a distribuição que segue em larga escala para EUA e Europa está concentrada no Brasil, Colômbia e Peru. O tráfico de drogas implica no aumento da violência em territórios indígenas.