No polo oposto daqueles povos que participam de algumas ou várias esferas da sociedade não-indígena, estão os povos indígenas em situação de isolamento e contato inicial. Trata-se de povos que não foram colonizados e que não têm relações permanentes com as sociedades nacionais prevalentes na atualidade. Vários estudos e relatos indicam que esses povos decidiram se manter afastados das relações não-indígenas em virtude dos efeitos danosos desencadeados por situações coloniais. Na Pan-Amazônia, estes povos se encontram na Bolívia, Brasil, Equador, Peru e Colômbia.

O avanço de projetos de desenvolvimento, tais como rodovias, mineradoras e hidrelétricas, somados às atividades ilegais como a pesca, tráfico de drogas e garimpos, são ameaças iminentes à integridade física, cultural e territorial desses povos. Por isso, ações imediatas devem ser feitas pelo Estado visando protegê-los e ao mesmo tempo respeitando sua autonomia. O reconhecimento legal de seus territórios tradicionais, assim como a garantia de inalienabilidade, inviolabilidade e indivisibilidade desses espaços é essencial para o destino desses povos.

Além das ameaças territoriais, esses povos estão mais vulneráveis a doenças infectocontagiosas quando em contato com estrangeiros, pois não possuem memória imunológica aos agentes etiológicos comuns na sociedade majoritária. Isso se deve ao fato de seu próprio isolamento físico e por nunca terem recebido imunização ativa por vacinas. Historicamente, as epidemias – principalmente influenza, sarampo, catapora, malária e tuberculose – estão associadas à alta mortalidade entre indígenas após “contato” com outras populações ou com agentes governamentais.