En el polo opuesto de los pueblos que participan en algunas o varias esferas de la sociedad no indígena se encuentran los pueblos indígenas en situación de aislamiento y contacto inicial. Se trata de pueblos que no fueron colonizados y que no mantienen relaciones permanentes con las sociedades nacionales predominantes en la actualidad. Diversos estudios e informes indican que estos pueblos han decidido mantenerse alejados de las relaciones no indígenas debido a los efectos nocivos desencadenados por las situaciones coloniales. En la Panamazonía, estos pueblos se encuentran en Bolivia, Brasil, Ecuador, Perú y Colombia.

El avance de proyectos de desarrollo como carreteras, minería y presas hidroeléctricas, junto con actividades ilegales como la pesca, el narcotráfico y la minería, son amenazas inminentes para la integridad física, cultural y territorial de estos pueblos. Por lo tanto, el Estado debe tomar medidas inmediatas para protegerlos y, al mismo tiempo, respetar su autonomía. El reconocimiento legal de sus territorios tradicionales, así como la garantía de la inalienabilidad, inviolabilidad e indivisibilidad de estos espacios es esencial para el destino de estos pueblos.

Además de las amenazas territoriales, estos pueblos son más vulnerables a las enfermedades infecciosas y contagiosas cuando están en contacto con extranjeros, ya que no tienen memoria inmunológica frente a los agentes etiológicos comunes en la sociedad mayoritaria. Esto se debe a su propio aislamiento físico y a que nunca han recibido inmunización activa mediante vacunas. Históricamente, Las epidemias -principalmente de gripe, sarampión, varicela, paludismo y tuberculosis- se asocian a una elevada mortalidad entre los indígenas tras el «contacto» con otras poblaciones o agentes gubernamentales.